El bloqueo del transportador de dopamina durante la adolescencia aumenta la función de la dopamina, la impulsividad y la agresión en los adultos

Psiquiatría molecular (2023)Citar este artículo

Los períodos sensibles del desarrollo dan forma a los circuitos neuronales y permiten la adaptación. Sin embargo, también generan vulnerabilidad a factores que pueden perturbar las trayectorias de desarrollo. Aún falta una comprensión de los fenómenos y mecanismos del período sensible separados del desarrollo del sistema sensorial, aunque es fundamental para comprender la etiología y el riesgo de la enfermedad. El sistema de dopamina es fundamental para controlar y dar forma a las conductas de los adolescentes, y sufre una mayor plasticidad durante ese tiempo, de modo que la interferencia con la señalización de la dopamina puede tener consecuencias conductuales duraderas. Aquí buscamos obtener una visión mecanicista de este período sensible a la dopamina y su impacto en el comportamiento. En ratones, el bloqueo del transportador de dopamina (DAT) desde el día posnatal (P) 22 al 41 aumenta la agresión y la sensibilidad a la estimulación conductual de anfetamina (AMPH) en la edad adulta. Aquí, refinamos esta ventana sensible a P32-41 e identificamos una mayor activación de neuronas dopaminérgicas in vitro e in vivo como un correlato neuronal con el comportamiento adulto alterado. La agresión puede ser el resultado de una mayor impulsividad y disfunción cognitiva, y la dopamina regula la memoria de trabajo y el comportamiento motivado. Por lo tanto, evaluamos estos dominios de comportamiento y descubrimos que el bloqueo de P32-41 DAT aumenta la impulsividad pero no tiene ningún efecto sobre la cognición, la memoria de trabajo o la motivación en la edad adulta. Por último, al utilizar la optogenética para impulsar las neuronas de dopamina, encontramos que el aumento de la actividad dopaminérgica de VTA pero no de SNc imita el aumento en el comportamiento impulsivo en la tarea Go/NoGo observado después del bloqueo DAT en adolescentes. En conjunto, nuestros datos brindan información sobre los orígenes del desarrollo de la agresión y la impulsividad que, en última instancia, pueden mejorar las estrategias de diagnóstico, prevención y tratamiento para los trastornos neuropsiquiátricos relacionados.

La plasticidad neuronal durante los períodos sensibles del desarrollo dota a los organismos de la capacidad de adaptarse a su entorno cambiante. A medida que los circuitos cerebrales se forman y maduran, su uso y actividad proporcionan retroalimentación instructiva para fortalecer o debilitar las conexiones neuronales nacientes [1]. Estas ventanas de desarrollo de alta plasticidad tienen éxito desde una perspectiva evolutiva [1, 2]. Sin embargo, la plasticidad del período sensible también puede permitir cambios desadaptativos en las vías ontogenéticas, lo que resulta en un mayor riesgo de conductas patológicas y trastornos neuropsiquiátricos [3].

Si bien los sistemas de monoaminas son conocidos clásicamente por sus funciones moduladoras en el cerebro maduro, también influyen en los procesos de desarrollo neurológico en las primeras etapas de la vida [3] y, por lo tanto, pueden alterar las vías ontogenéticas regidas por la plasticidad del período sensible. Un ejemplo sorprendente es el comportamiento agresivo resultante de una hipofunción permanente o la ablación de la actividad de la monoaminooxidasa A (MAOA) [4,5,6,7]. Los fenotipos conductuales de pérdida genética de la función maoa se conservan en ratones y humanos [5, 8]. Sin embargo, el bloqueo farmacológico crónico de los MAOA durante la edad adulta no recapitula estos efectos. Los orígenes de la mayor agresión en la deficiencia genética de maoa son, de hecho, de naturaleza evolutiva y dopaminérgica (DA) porque el fenotipo agresivo puede imitarse mediante un bloqueo transitorio del desarrollo de MAOA o DAT de P22-P41 o mediante una intervención gestacional [4, 6]. Aquí, refinamos el período P22-41 utilizando ventanas de tratamiento más estrechas.

La agresión alterada en ratones después del bloqueo de P22-41 DAT se correlaciona positivamente con la respuesta locomotora a la anfetamina (AMPH) en la edad adulta [6]. A su vez, una mayor respuesta conductual al AMPH se asocia con un sistema DA hiperfuncionante [9, 10]. Además, el contenido estriatal de DA y DOPAC aumenta después del bloqueo de la MAOA periadolescente, y la estimulación de la actividad VTA DAérgica puede desencadenar la agresión [6]. En conjunto, estos hallazgos indican que la actividad DAérgica se altera como consecuencia del bloqueo de DAT periadolescente. Aquí, probamos esta hipótesis utilizando electrofisiología cortada e in vivo.

La agresión puede ser el resultado de una mayor impulsividad y disfunción cognitiva, y la señalización DA modula ambos dominios conductuales [11]. Además, la exposición de los adolescentes a las anfetaminas puede alterar el comportamiento impulsivo y agresivo de los adultos [12]. Nuestros hallazgos de una mayor respuesta conductual a la anfetamina después del bloqueo DAT periadolescente indican que los sustratos neuronales que regulan la memoria de trabajo y la motivación podrían verse afectados. Para investigar las consecuencias conductuales provocadas por el bloqueo DAT periadolescente, evaluamos el comportamiento impulsivo, la cognición, la motivación y la memoria de trabajo. Para investigar el vínculo entre la actividad DAérgica alterada en la edad adulta y el comportamiento impulsivo, estudiamos el papel modulador de la señalización DA mediante estimulación optogenética en la tarea Go/Nogo.

En conjunto, nuestros hallazgos revelan mecanismos de desarrollo que subyacen al aumento de la agresión y la impulsividad en ratones. Por extensión, nuestros datos pueden informar cómo los factores genéticos y farmacológicos que afectan la señalización de DA durante la periadolescencia generan riesgo de disfunción agresiva e impulsiva en humanos.

Para refinar la ventana de desarrollo sensible a DA que afecta la agresión adulta y la capacidad de respuesta de AMPH, administramos el bloqueador DAT GBR12909 (GBR) durante tres períodos de desarrollo consecutivos: P22-P31 (preadolescencia), P32-P41 (adolescencia temprana) y P42- 51 (adolescencia tardía) [13,14,15,16]. No encontramos ningún efecto de GBR administrado durante P22-P31 sobre la hiperlocomoción o el comportamiento agresivo inducido por anfetamina en adultos (Fig. 1A-C). El análisis de la distancia ambulatoria en campo abierto a lo largo del tiempo no mostró una interacción significativa del tratamiento × tiempo (F(12, 444) = 1.365, p = 0.1794), un efecto significativo del tiempo (F(12, 444) = 28.51, p < 0,0001), y ningún efecto significativo del tratamiento (F(1, 37) = 0,1730, p = 0,6798). De manera similar, el análisis de Pre-AMPH (30 min) y Post-AMPH (90 min) no mostró interacción significativa de tratamiento × tiempo (F(1, 37) = 0.7987, p = 0.3773), un efecto significativo de AMPH (F( 1, 37) = 70,02, p < 0,0001), y ningún efecto significativo de GBR (F(1, 37) = 0,1504, p = 0,7004). El tratamiento con GBR de P22-31 no alteró la agresión (t(16) = 0,7257, p = 0,4785). Sin embargo, cuando se administró GBR durante el período P32-P41 periadolescente, encontramos que los animales adultos mostraron una mayor locomoción ante el desafío AMPH, así como una agresión elevada (Fig. 1D-F). El análisis de la distancia recorrida ambulatoria en campo abierto a lo largo del tiempo mostró una interacción significativa del tratamiento × tiempo (F(12, 456) = 5,459, p < 0,0001) y un efecto significativo del tiempo (F(12, 456) = 21,5, p < 0,0001). El análisis post hoc entre tratamientos mostró que los animales GBR tenían una locomoción significativamente mayor después de la anfetamina a los 5 min (p = 0,0019) y a los 10 min (p = 0,0104). Asimismo, el análisis de Pre-AMPH y Post-AMPH mostró una interacción significativa de tratamiento × tiempo (F(1, 38) = 8.005, p = 0.0074) y un efecto significativo del tiempo (F(1, 38) = 103.4, p < 0,0001). El análisis post hoc reveló un efecto significativo del GBR en comparación con el vehículo en el período posterior al AMPH (p = 0,0051). Además, el tratamiento con GBR de P32-41 aumentó el comportamiento agresivo (t(18) = 2,856, p = 0,0105). GBR administrado durante P42-P51 no tuvo ningún efecto sobre la hiperlocomoción o el comportamiento agresivo inducido por anfetamina en adultos (Fig. 1G-I). El análisis de la distancia ambulatoria en campo abierto a lo largo del tiempo no mostró interacción significativa entre tratamiento × tiempo (F(12, 444) = 0.8971, p = 0.5499), un efecto significativo del tiempo (F(12, 444) = 9.219, p < 0,0001), y ningún efecto significativo del tratamiento (F(1, 37) = 0,03325, p = 0,8563). El análisis de Pre-AMPH y Post-AMPH no mostró interacción significativa de tratamiento × tiempo (F(1, 37) = 1.033, p = 0.3160, un efecto significativo del tiempo (F(1, 37) = 42.67, p < 0.0001) y ningún efecto significativo del tratamiento (F(1, 37) = 0,03049, p = 0,8623). El tratamiento con GBR de P42-51 mostró una tendencia a una reducción del comportamiento agresivo (t (37) = 1,763, p = 0,0909). Datos individuales el tiempo total de pelea como porcentaje de la línea de base y los datos no normalizados se representan en las figuras complementarias 1A a F. Al analizar los subcomponentes de comportamiento individualmente, encontramos un aumento significativo en las mordeduras, las monturas y el traqueteo de la cola después de la administración de GBR de P32-41. (Tabla complementaria). También encontramos una tendencia a la disminución para el montaje después de la administración de GBR de P42-51 (Tabla complementaria). Para las latencias, detectamos un efecto principal significativo del tratamiento solo para el período P32-41, donde los ratones P32-41 GBR tienen latencias más cortas para participar en un comportamiento de lucha en comparación con los controles VEH (Figura complementaria 1K) Nuevamente, detectamos una tendencia a mayores latencias para los ratones tratados con P42-51 GBR (Figura complementaria 1L). Al analizar las frecuencias de los ataques para el comportamiento agresivo, encontramos consecuencias bidireccionales, donde la administración de P32-41 GBR aumentó la frecuencia general de los ataques para morder, traquetear y montar combinados (efecto principal del tratamiento F(1, 54) = 15,55, p = 0,0002) mientras que La administración de P42-51 GBR los redujo (efecto principal del tratamiento F (1, 111) = 5.188, p = 0.0247) (Figura complementaria 1N, O, respectivamente). En conjunto, estos datos demuestran la apertura y el cierre de la ventana P32-P41 periadolescente sensible a DA durante la cual el bloqueo de DAT produce una mayor agresión adulta y una hiperlocomoción inducida por anfetaminas.

Gráfico de líneas que muestra la distancia total recorrida en el tiempo de ratones a los que se les administró GBR o control VEH de P22-P31 (N = 19 VEH, N = 20 GBR) (A), P32-41 (N = 20 VEH, N = 20 GBR) ( D), y P42-51 (N = 19 VEH, N = 20 GBR) (G). El primer contenedor (0) representa el promedio de comportamiento durante los 5 minutos previos a la inyección de anfetamina. Los siguientes contenedores (5 a 60) representan el promedio del comportamiento después de la inyección de anfetamina (0,5 mg/kg, ip). Tras el desafío de las anfetaminas, los animales aumentaron la distancia total recorrida. En el grupo de tratamiento con P32-41, los animales con GBR tuvieron una locomoción significativamente mayor después de la exposición a anfetaminas que los animales tratados con VEH (D). B, E, H Gráfico de barras que muestra la distancia promedio recorrida durante los 30 minutos previos a la anfetamina (Pre-AMPH) y durante los 60 minutos posteriores a la anfetamina (Post-AMPH). C, F, I Gráfico de barras que muestra el tiempo total de pelea como porcentaje del valor inicial. No se detectó ningún efecto del tratamiento para P22-31 (N = 9 VEH, N = 9 GBR) (C) o P42-51 (N = 20 VEH, N = 19 GBR) (I). Sin embargo, se detectó un efecto del tratamiento para P32-41 (N = 10 VEH, N = 10 GBR), y el tratamiento con GBR aumentó el comportamiento agresivo (E). *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Los efectos mejorados de la provocación con AMPH sobre la locomoción podrían ser la consecuencia de una función DA presináptica potenciada. Para investigar esta hipótesis, registramos neuronas DAérgicas en preparaciones de cortes cerebrales agudos. Específicamente, a los ratones se les inyectó GBR o VEH desde P32-41, se prepararon cortes de cerebro después de P60 y se realizó un registro de pinza de corriente de células completas en neuronas DAérgicas en el área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra pars compacta (SNc) ( Figura 2A). La capacitancia de la membrana (Cm) (Fig. 2B) y el voltaje de la membrana en reposo (Vmrest) (Fig. 2C) no difirieron entre los animales GBR y VEH, ni en el VTA ni en el SNc [capacitancia de la membrana: sin tratamiento × interacción de la región del cerebro (F (1, 53) = 0,2560, p = 0,6150) y ningún efecto principal del tratamiento (F(1, 53) = 0,3193, p = 0,5744), potencial de membrana en reposo: ningún tratamiento × interacción de la región del cerebro (F(1, 85) = 0,1720, p = 0,6793), ningún efecto principal del tratamiento (F(1, 85) = 0,4481, p = 0,5051)]. Aunque estos parámetros básicos no se vieron afectados, detectamos un efecto principal del tratamiento sobre las tasas de activación (efecto del tratamiento: F(1, 84) = 8,686, p = 0,0042) con el tratamiento con GBR aumentando las tasas de activación DAérgicas generales. Si bien no detectamos una interacción entre el tratamiento y la región del cerebro (tratamiento × región del cerebro: F(1, 84) = 0,7038, p = 0,4039), el tamaño medio del efecto fue mayor en el VTA que en el SNc (VTAGBR/VEH = 1,47 Hz, SNcGBR/VEH = 1,19) (Fig. 2D).

Un esquema de una hemisección coronal del cerebro que contiene VTA y SNc. B La administración de GBR a periadolescentes no tuvo ningún efecto sobre la capacitancia de la membrana (N = 14 VEH, N = 15 GBR). C Aumento de las tasas de activación in vitro de las neuronas DA en VTA y SNc después de la administración de P32-41 GBR (amarillo), en comparación con VEH (azul) (N = 19 VEH, N = 25 GBR). D La administración de GBR a periadolescentes no tuvo ningún efecto sobre el potencial de membrana en reposo (N = 20 VEH, N = 25 GBR). *p < 0,05.

A continuación, evaluamos la activación de las neuronas DAérgicas in vivo mediante el registro de supuestas neuronas DAérgicas en el VTA y SNc de ratones anestesiados. El análisis de las células activas por pista mostró un efecto principal significativo del tratamiento (F(1, 26) = 6,387, p = 0,00179) y ningún efecto significativo de la región del cerebro (F(1, 26) = 1,872, p = 0,1829) ni interacción tratamiento × región cerebral (F (1, 26) = 1.649, p = 0.2104), y el tratamiento con GBR aumenta el número de células activas (Fig. 3A). El análisis de las tasas de activación de las neuronas DAérgicas no mostró ningún efecto principal significativo del tratamiento ni de la interacción entre el tratamiento y la región del cerebro (F(1, 26) = 0,4225, p = 0,5214 y F(1, 26) = 0,04641, p = 0,8311, respectivamente, Fig. 3B). El análisis de los patrones de activación de las neuronas DAérgicas reveló un efecto principal del tratamiento para el porcentaje de picos en las ráfagas (F(1, 26) = 6,398, p = 0,0178, Fig. 3C) y una tendencia para un efecto principal del tratamiento en la tasa de activación de las ráfagas. (F(1, 26) = 3,542, p = 0,0711, figura 3D). Usando celdas como N, también encontramos un efecto principal del tratamiento para el porcentaje de picos en ráfagas: (F(1, 171) = 6,634, p = 0,0109, figura complementaria 2C). No se detectó una interacción significativa entre el tratamiento y la región del cerebro para el porcentaje de picos en las ráfagas (F(1, 26) < 0,0001, p = 0,9969) ni para la tasa de disparo de las ráfagas (F(1, 26 = 0,06487, p = 0,8010). no detectó significados para la interacción tratamiento × región del cerebro para ninguno de los parámetros, los tamaños del efecto del tratamiento son consistentemente mayores en VTA que en SNc.

La administración de P32-41 GBR aumenta el número de células activas por pista. A así como el porcentaje de picos que ocurren en ráfagas (C). La administración de P32-41 GBR no altera las tasas de disparo generales (B) ni las tasas de disparo en ráfaga (D). (N = 6 VEHVTA, N = 4 VEHSNc, N = 12 GBRVTA, N = 8 GBRSNc). *p < 0,05.

La agresión puede resultar de una falta de control cortico-límbico de arriba hacia abajo en las estructuras cerebrales que son relevantes para la memoria de trabajo y la flexibilidad cognitiva [17]. Debido también al papel de la señalización de DA en estos dominios conductuales [18, 19], examinamos si el origen de la agresión después del bloqueo de DAT durante la periadolescencia podría estar relacionado con la memoria de trabajo y la inflexibilidad cognitiva. Descubrimos que en la tarea de laberinto T que no coincidía con la muestra, las habilidades de aprendizaje no cambiaron. No se detectó ningún efecto del tratamiento ni de la interacción tratamiento x días para el porcentaje de entradas correctas en el brazo (tratamiento: F(1, 24) = 0,8821, p = 0,3570; interacción tratamiento x días: F(9, 216) = 1,419, p = 0,1813) . Un efecto significativo de los días demostró aprendizaje (F (9, 216) = 13,75, p <0,0001) (Fig. 4A). Del mismo modo, no hubo efecto del tratamiento en el porcentaje de entradas correctas al brazo en diferentes retrasos (F(1, 25) = 0,2066, p = 0,6533) ni en la interacción tratamiento × retraso (F(3, 65) = 0,7816, p = 0,5085). Un efecto significativo del retraso demostró una disminución igual en el rendimiento con un aumento en la dificultad de la tarea tanto en animales VEH como en GBR (F(3, 65) = 8,705, p <0,0001) (Fig. 4B). A continuación, probamos animales en una tarea de aprendizaje de inversión operante, que evalúa la capacidad de discriminar entre dos estímulos, uno recompensado y otro no recompensado. El tratamiento no afectó la fase de adquisición de la tarea de discriminación ya que no hubo una interacción significativa entre tratamiento y días (F(6, 153) = 0,6957, p = 0,6535) ni ningún efecto significativo del tratamiento (F(1, 26) = 1,201, p = 0,2832). Un efecto principal de los días demostró el aprendizaje por discriminación a lo largo del tiempo (F (6, 153) = 12,37, p <0,0001) (Fig. 4C). Después de un aprendizaje exitoso de la discriminación, probamos ratones durante 8 días con inversión de reglas. El tratamiento no afectó el aprendizaje inverso dado que no hubo interacción tratamiento × días (F(6, 155) = 0,1631, p = 0,9861) y ningún efecto del tratamiento (F(1, 26) = 1,074, p = 0,3097). Nuevamente, un efecto principal de los días demostró un aprendizaje inverso a lo largo del tiempo (F (6, 155) = 10,89, p <0,0001) (Fig. 4D). Estos resultados sugieren que el bloqueo de P32-41 DAT no afectó el aprendizaje, la memoria de trabajo y la flexibilidad cognitiva.

R En el laberinto T, la administración de P32-41 GBR no altera el porcentaje de entradas correctas del brazo durante 10 días de entrenamiento. B Los retrasos crecientes redujeron el porcentaje de entradas correctas en el brazo sin efecto de la administración de P32-41 GBR (N = 15 VEH, N = 14 GBR). En una tarea de aprendizaje de inversión de operandos, la administración de P32-41 GBR no altera la relación de discriminación entre estímulos recompensados ​​(S+) y estímulos no recompensados ​​(S-) durante 8 días de entrenamiento inicial. C o durante los 8 días siguientes a la inversión de la regla (D) (N = 13 VEH, N = 14 GBR). *p < 0,05.

Las conductas de agresión e impulsividad están altamente relacionadas [20, 21]. La impulsividad puede manifestarse como una falta de inhibición conductual (acciones impulsivas) o como una disminución de la tolerancia a recompensas retrasadas (elecciones impulsivas) [22,23,24]. Ambos comportamientos están regulados por el sistema DAérgico [25]. Por lo tanto, intentamos examinar si, en paralelo con el comportamiento agresivo de los adultos, la impulsividad de los adultos también era sensible al bloqueo de P32-41 DAT. La elección impulsiva se examinó mediante la tarea de descuento retrasado, que evalúa la capacidad de tolerar retrasos asociados a la recompensa (Fig. 5A, B). De hecho, encontramos un efecto significativo del tratamiento (F(1, 40) = 4,516, p = 0,0398), y los ratones GBR mostraron una mayor preferencia por recompensas pequeñas pero más inmediatas. Un efecto principal de la duración del retraso (F (5, 200) = 158,6, p < 0,0001) demuestra que ambos grupos de tratamiento son sensibles al aumento de los retrasos. Si bien no detectamos una interacción significativa entre el tratamiento y la duración del retraso (F (5, 200) = 1.404, p = 0.2242), las comparaciones post hoc fueron significativas solo para retrasos de 6 y 8 s (Fig. 5B). A continuación, examinamos las acciones impulsivas utilizando la tarea Ir/No-Go, en la que se recompensa la capacidad de abstenerse de responder durante pruebas específicas [24, 25] (Fig. 5D, E). Encontramos que los animales aprendieron a inhibir las respuestas conductuales con el tiempo al aumentar el porcentaje de respuestas NoGo correctas, pero los animales tratados con GBR obtuvieron peores resultados que los controles VEH con la progresión de tareas (Fig. 5F). En los ensayos NoGo de 5 s (días 1 a 12), detectamos una interacción tratamiento × días (F(11, 406) = 2,085, p = 0,0204) y un efecto significativo de los días (F(11, 406) = 50,66, p < 0,0001). El análisis post hoc reveló que los ratones tratados con GBR tienen una curva de aprendizaje más lenta para el porcentaje de ensayos NoGo correctos en comparación con los controles tratados con VEH con diferencias significativas en los días 10 a 12. Todos los animales disminuyeron su porcentaje de ensayos NoGo correctos cuando la duración del ensayo NoGo se incrementó a 10. s (días 13 a 15). En los días 13 a 15, todos los ratones aumentaron su rendimiento (efecto significativo de los días: F(2, 74) = 3,801, p = 0,0268), pero los ratones tratados con GBR tuvieron un porcentaje de pruebas NoGo correctas más bajas en comparación con los controles VEH (efecto significativo del tratamiento : F(1, 37) = 4,356, p = 0,0438). Las pruebas de Go no se vieron afectadas por el tratamiento durante todo el experimento (ningún tratamiento × interacción de días durante los días 1 a 12: F(11,418) = 1,548, p = 0,1119, ningún efecto del tratamiento durante los días 1 a 12: F = (1, 38) = 1,994, p = 0,1660, interacción sin tratamiento × días para los días 13 a 15: F(2,76) = 0,5511, p = 0,5786, y ningún efecto del tratamiento para los días 1 a 12: F(1, 38) = 1,605, p = 0,2129 ; Figura 5G). Estos datos sugieren que el bloqueo de P32-41 DAT aumentó ambos tipos de impulsividad en adultos.

Un diseño experimental y un esquema para pruebas de tareas de descuento retrasado. Se entrenó a los animales para asociar una palanca con una recompensa grande y una segunda palanca con una recompensa menor. Luego, a los animales se les presentaron ambas palancas para que eligieran libremente entre ellas con retrasos crecientes asociados con la recompensa mayor. B El porcentaje de preferencia por la recompensa mayor disminuyó a medida que aumentaron los retrasos. La administración de P32-41 GBR resultó en un descuento más pronunciado de la recompensa mayor con un aumento en la demora en comparación con la administración de P32-41 VEH (N = 13 VEH, N = 14 GBR). C Diseño experimental y esquema para pruebas de tareas Go/NoGo. Los animales primero se sometieron a entrenamiento con cazo, seguido de entrenamiento de refuerzo continuo (CRF) hasta el criterio (50/60 ensayos Go correctos). Se introdujeron pruebas NoGo después de que se cumpliera el criterio durante 3 días consecutivos. Se presentaron aleatoriamente 30 pruebas Go y 30 NoGo durante 5 s durante 12 días. Las pruebas de Go utilizaron la luz de la casa encendida y la palanca de la luz LED apagada como señales (dibujos animados abajo a la izquierda), y viceversa, las pruebas de NoGo usaron la luz apagada y la palanca de la luz LED encendida (dibujos animados abajo a la derecha). A partir del día 13, la duración de las pruebas Go y NoGo se amplió a 10 s. D Todos los animales aprendieron a inhibir las respuestas conductuales, como lo revela el aumento del porcentaje de respuestas correctas NoGo a lo largo del tiempo. Sin embargo, la administración de P32-41 GBR perjudicó el rendimiento ya que el aumento en el porcentaje de respuestas correctas NoGo a lo largo del tiempo fue menos pronunciado. El rendimiento de la prueba E Go no se vio afectado ni por el tiempo ni por el tratamiento farmacológico. (N = 19 VEH y N = 21 GBR). *p < 0,05.

Para probar una contribución potencial de la motivación en la realización de las tareas de impulsividad, evaluamos los comportamientos de los dos grupos de tratamiento en la tarea de proporción progresiva. Este experimento de control es particularmente importante considerando el papel de la dopamina en la mediación de la motivación conductual [26]. Es importante destacar que no encontramos ningún efecto significativo del tratamiento sobre el rendimiento en la tarea de proporción progresiva. En la duración de la sesión (Fig. 6A) en diferentes proporciones progresivas (PR + 2, PR + 5 y PR × 2) no hubo interacción significativa entre tratamiento × días (F(8, 107) = 0,8756, p = 0,8356), ni un efecto significativo del tratamiento (F(1, 15) = 0,3543, p = 0,5606). Un efecto significativo de los días (F(8, 107) = 7,754, p < 0,0001) demostró aprendizaje y sensibilidad a la carga de trabajo. En prensas totales (Fig. 6B) en diferentes proporciones progresivas (PR + 2, PR + 5 y PR × 2), nuevamente no hubo interacción significativa entre tratamiento × días (F(8, 103) = 0.1102, p = 0.9988) y ningún efecto del tratamiento (F(1, 15) = 0,01035, p = 0,9203). Un efecto principal de los días (F(8, 103) = 2,449, p = 0,0181) demostró nuevamente aprendizaje y sensibilidad a la carga de trabajo. Estos datos sugieren que el bloqueo de P32-41 DAT no afecta la motivación para realizar una tarea.

P32-41 El tratamiento GBR no altera el rendimiento en tareas de proporción progresiva según lo evaluado por la duración de la sesión (A) y el total de pulsaciones durante una sesión (B) para programas de proporción de más 2 (PR + 2), más 5 (PR + 5), y multiplicado por 2 (PR × 2) (N = 9 VEH y N = 8 GBR). *p < 0,05.

La señalización de la neurona DA se alinea con el valor de una recompensa, ya sea esperada o entregada [27, 28], y es necesaria para aprender la asociación de un estímulo emparejado con una recompensa [29]. Durante las fases de aprendizaje de una tarea Go/NoGo basada en recompensas, la actividad DAérgica escala con la codificación del estímulo predictivo de recompensa [30]. Aquí medimos la actividad de la neurona VTA DAérgica midiendo los transitorios de Ca2+ in vivo durante el comportamiento. Inyectamos un virus AAV (AAV1.Syn.Flex.GCaMP6s.WPRE.SV40) que expresa el sensor de calcio (Ca2+) GCaMP6s en el VTA de ratones heterocigotos DatIRESCre. Utilizando fotometría de fibra, registramos señales de fluorescencia de 2 ratones durante la tarea Go/NoGo. Para las pruebas de Go, los animales VEH y GBR tardaron en promedio 1,2 s en presionar la palanca (sin efecto de tratamiento, t = 6,558, p = 0,5219) (Figura complementaria 3A), y 0,4 s en consumir la recompensa (sin efecto de tratamiento, t = 1,939, p = 0,0683) (Figura complementaria 3B). Por lo tanto, alineamos el análisis de las señales fluorescentes con la extensión de la palanca y confirmamos la actividad neuronal DAérgica durante la fase anticipatoria (1 s después de la extensión de la palanca), así como durante el consumo de recompensa (1,5 s después de la extensión de la palanca en las pruebas de Go correctas y 5 s después de la extensión de la palanca). extensión en pruebas NoGo correctas) (Fig. 7A y Fig. Suplementaria 4A – C). Es de destacar que el pico durante los primeros 3 s de extensión de la palanca fue mayor para las pruebas correctas de Go que para las pruebas correctas de NoGo (t = 3,241, p = 0,0013, Fig. 7D). Para separar mejor el pico anticipatorio del pico consumatorio para ambos tipos de prueba, también ejecutamos una segunda versión de la tarea donde las pruebas Go y NoGo tienen el mismo retraso (4 s) entre la extensión de la palanca y la recompensa (Fig. 7B y Fig. Suplementaria). .4G–I). Nuevamente, encontramos que el pico en la extensión de la palanca fue mayor para las pruebas correctas de Go que para las pruebas correctas de NoGo (t = 7,024, p <0,0001, Fig. 7E). Además, las pruebas NoGo incorrectas muestran la misma amplitud alta del pico anticipatorio que las pruebas Go Correctas (Fig. 7C, F). Por último, las pruebas NoGo incorrectas además carecen del pico consumatorio debido a la falta de refuerzo positivo (sin leche), e incluso muestran una disminución más pronunciada (forma de S invertida), similar a una respuesta de error de predicción negativa, típica de las neuronas VTA DAérgicas (Fig. .7C). Con base en las firmas de actividad DAérgica durante la fase anticipatoria, predijimos que la actividad elevada de las neuronas DAérgicas en ratones tratados con GBR impulsa un comportamiento impulsivo que hace que los ratones respondan con respuestas Go en los ensayos NoGo. Para probar esta hipótesis, realizamos un experimento de ganancia de función DAérgico para imitar el fenotipo GBR utilizando optogenética in vivo [6, 31]. Específicamente, implantamos fibra óptica en el VTA de ratones DatCre; Ai32 que expresan canalrodopsina (ChR2) en neuronas DAérgicas y ratones de control de camada Wt; Ai32 que no expresan ChR2. Para probar la ubicación, evaluamos el comportamiento en campo abierto, donde la estimulación durante varios minutos aumenta la locomoción [32, 33]. De hecho, encontramos que in vivo, la estimulación optogenética con 3 minutos de pulsos láser (473 nm, 10 ms, 20 Hz) aumentó la actividad locomotora de DatCre; Ai32 pero no WT; ratones Ai32 (interacción genotipo × estimulación: F (3, 144 ) = 16,27, p <0,0001, figura complementaria 5A). El análisis post hoc mostró que durante los períodos de luz encendida, los ratones DatCre;Ai32 eran más activos que los animales Wt;Ai32 (p <0,0001), lo que respalda la orientación correcta.

Una actividad de dopamina normalizada (dF/F) alineada con el inicio de la prueba (presentación de palanca) durante la tarea Go-NoGo, separada para las pruebas correctas Go (cian) y NoGo (magenta). El primer pico de dopamina corresponde al pico anticipatorio seguido del pico consumatorio, como lo indican las flechas. Las pruebas Go no tuvieron demora entre presionar la palanca y sacar el balde, mientras que las pruebas NoGo tuvieron un retraso de 5 s. Los promedios del pico de DA anticipado de las pruebas de Correct Go son mayores que el pico de DA anticipado promedio de las pruebas de Correct NoGo (D). B, C Actividad de dopamina normalizada (dF/F) alineada con el inicio de la prueba (presentación de la palanca) durante la tarea Go-NoGo, con retrasos de 4 s entre presionar la palanca y sacar el cucharón para las pruebas Go y NoGo. El promedio del pico de DA anticipado de las pruebas de Correct Go es mayor que el pico de DA anticipado promedio de las pruebas de Correct NoGo (E). El promedio del pico de DA anticipado de las pruebas de Go Correcto no es diferente del pico de DA anticipado promedio de las pruebas de NoGo Incorrecto (F). G Antes de la estimulación optogenética de la actividad neuronal VTA DAérgica (días 1 a 8), los ratones aprenden a inhibir las respuestas conductuales, como lo revela el porcentaje creciente de respuestas NoGo correctas a lo largo del tiempo sin efecto del genotipo. Sin embargo, con la estimulación optogenética de la actividad neuronal VTA DAérgica (días 9 a 14), el rendimiento en las pruebas NoGo se ve afectado. El rendimiento de la prueba H Go no se vio afectado ni por el tiempo ni por la estimulación optogenética de la actividad neuronal VTA DAérgica, N = 6 WT;Ai32, N = 7 DatCre;Ai32. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Para el comportamiento operante, todos los animales se dejaron sin estimular hasta el día 8 inclusive. DatCre;Ai32 y Wt;Ai32 adquirieron la tarea NoGo igualmente bien. A partir del día 9, entregamos 3 s de pulsos de luz (20 Hz, 10 ms, 8–10 mW) alineados con la presentación de la palanca (1 s antes de sacar la palanca y 2 s antes de sacar la palanca). La estimulación optogenética dio como resultado un porcentaje más bajo de ensayos NoGo correctos en ratones DatCre; Ai32 en comparación con Wt; ratones Ai32, lo que respalda nuestra hipótesis de que la actividad VTA DAérgica elevada en la señalización del ensayo impulsa elecciones impulsivas (Fig. 7G). El ANOVA bidireccional de medidas repetidas del día 1 al 8 (sin estimulación) no reveló interacción de genotipo × días (F(7,77) = 0,5611, p = 0,7852), un efecto significativo de los días (F(7,77) = 4,084, p = 0,0007), y ningún efecto significativo del genotipo (F(1, 11) = 0,09306, p = 0,7660). El ANOVA bidireccional de los días de estimulación 9 a 14 reveló una interacción significativa de genotipo × estimulación (F(5, 55) = 2,452, p = 0,0447), un efecto significativo de la estimulación (F(3,118, 34,30) = 10,21, p < 0,0001), y ningún efecto significativo del genotipo (F(1, 11) = 1,100, p = 0,3168). La prueba LSD de Fisher de comparación múltiple post hoc reveló que en el día 14 los animales DatCre;Ai32 tuvieron un porcentaje significativamente menor de ensayos NoGo correctos en comparación con los animales Wt;Ai32 (p = 0,0392). Para los ensayos de Go, no encontramos interacción de genotipo × días (F(13, 137) = 1,101, p = 0,3634), ningún efecto de los días (F(13,137) = 1,191, p = 0,2919) y ningún efecto del genotipo. (F(1, 11) = 1,151, p = 0,3062) (Figura 7H). Además, para las pruebas de Go, no encontramos ningún efecto de la estimulación optogenética sobre la latencia para presionar la palanca (Figura complementaria 6A), o la latencia para consumir la recompensa (Figura complementaria 6B). En conjunto, nuestros datos demuestran que el aumento de la actividad de las neuronas VTA DAérgicas durante la presentación del estímulo predictivo de recompensa promueve la elección impulsiva sin alterar el rendimiento en las pruebas Go, imitando el comportamiento de los ratones GBR.

La actividad neuronal SNc DAérgica es fundamental en la coordinación y recompensa del movimiento [34, 35] y, lo que es más importante, regula la supresión del inicio del movimiento durante el aprendizaje [36]. Por lo tanto, investigamos el efecto que tiene la estimulación optogenética de las células DA dirigida a la sustancia negra compacta (SNc) en la tarea Go/NoGo. La estimulación optogenética in vivo de ratones DatCre;Ai32 a través de una fibra óptica implantada en el SNc mostró que breves 3 s de pulsos láser de 473 nm de 10 ms de duración no alteraron el porcentaje correcto de las pruebas NoGo y todos los animales aumentaron el porcentaje correcto de las pruebas NoGo con el tiempo. independientemente del genotipo (Fig. 8A). El ANOVA de dos vías no reveló interacción de genotipo × días (F(8, 91) = 0,5855, p = 0,7875), un efecto significativo de los días (F(4,303, 4895) = 6,732, p = 0,0002), y ningún efecto significativo de genotipo (F(1, 13) = 0,6361, p = 0,4395). El análisis del porcentaje de pruebas correctas de Go reveló que la estimulación de las células de dopamina SNc afectó significativamente el desempeño de la tarea con una disminución del porcentaje de pruebas correctas de Go (Fig. 8B). El ANOVA de dos vías reveló una interacción significativa de genotipo × estimulación (F(8, 89) = 2,373, p = 0,0230), un efecto significativo de la estimulación (F(3,704, 41,21) = 3,896, p = 0,0104), y no significativo efecto del genotipo (F(1, 13) = 0,01933, p = 0,8916). El análisis post hoc reveló que en el día 9 de estimulación DatCre;Ai32 los animales tenían un porcentaje de Go correcto significativamente menor en comparación con Wt;Ai32 (p = 0,0462). Estos datos sugieren que la impulsividad observada después del bloqueo de P32-41 DAT se debe a una mayor actividad de las neuronas VTA en lugar de a las de SNc DA.

A Antes de la estimulación optogenética de la actividad neuronal SNc DAérgica (días 1 a 8), los ratones aprenden a inhibir las respuestas conductuales, como lo revela el porcentaje creciente de respuestas NoGo correctas a lo largo del tiempo sin efecto del genotipo. El rendimiento en las pruebas NoGo no se vio afectado por la estimulación optogenética de la actividad neuronal SNc DAérgica (día 9). El rendimiento de la prueba B Go no se vio afectado por ninguno de los dos tiempos, sin embargo, la estimulación optogenética de la actividad neuronal SNc DAérgica disminuyó el rendimiento medido por el porcentaje de pruebas correctas de Go, N = 9 WT;Ai32, N = 6 DatCre;Ai32. *p < 0,05.

Los períodos sensibles son esenciales para el refinamiento de los circuitos neuronales dependiente de la experiencia [1]. Estas ventanas de desarrollo se caracterizan por una mayor plasticidad cerebral. Identificamos P32-41 como un período de desarrollo sensible a DA durante el cual el bloqueo de DAT aumenta la agresión, la impulsividad y la capacidad de respuesta a las anfetaminas en la edad adulta. El comportamiento alterado se asocia con una mayor actividad neuronal DAérgica, y la actividad VTA DAérgica elevada impulsa elecciones impulsivas.

Debido a que no observamos cambios sólidos en el comportamiento de los adultos después del bloqueo DAT de P22-31 o P42-51, los sistemas que subyacen a la agresión y la respuesta conductual a las anfetaminas probablemente estén madurando con una plasticidad máxima durante P32-41. De hecho, la maduración del sistema DA está en curso durante esta ventana de tiempo [13, 37, 38], cuando la corteza sufre una inervación DAérgica progresiva [39], la densidad de DAT aumenta [40], los receptores DA se podan [41, 42] en particular en NAc [43] y picos de actividad DAérgica [44, 45]. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los procesos de autorregulación durante P32-41 conducen a puntos de ajuste permanentemente modificados en la función DA relevantes para la agresión y la respuesta a las anfetaminas. Dado que el bloqueo de P32-41 DAT también aumenta la impulsividad, además planteamos la hipótesis de que la función DA subyacente a este dominio conductual también se altera permanentemente. Por el contrario, no encontramos efectos del bloqueo de P32-41 DAT sobre la actividad locomotora inicial, la motivación, la memoria de trabajo y el aprendizaje inverso, conductas que se sabe que están moduladas y controladas por la actividad DAérgica. Por lo tanto, concluimos que los subsistemas DAérgicos relacionados con estos dominios de comportamiento no se ven afectados (no pasan por un período sensible P32-41), o los cambios en la función DAérgica son demasiado sutiles para afectar estos comportamientos. Una observación interesante es que la agresión podría reducirse ligeramente después de la exposición a P42-51 GBR, lo que indica que los períodos sensibles podrían estar concatenados y bidireccionales. Otra comparación interesante es que la administración de anfetamina desde P22-31 pero no desde P35-44 también afecta la inhibición del comportamiento [46]. Este hallazgo demuestra la naturaleza sólida de este período sensible, pero también resalta que los antecedentes genéticos del ratón y/o la farmacología específica pueden influir en los límites del período sensible. Un mayor mapeo de las consecuencias conductuales y el refinamiento de (las) ventanas de desarrollo nos permitirán formular predicciones más específicas sobre qué subsistemas DAérgicos se ven afectados.

Comenzando a probar nuestra hipótesis de actividad DAérgica alterada en adultos como resultado del bloqueo de P32-41 DAT, realizamos experimentos de electrofisiología. In vitro, encontramos que las neuronas DAérgicas de hecho exhiben mayores tasas de activación espontánea después del bloqueo DAT periadolescente. La activación en cortes está determinada en gran medida por las propiedades intrínsecas del canal iónico, que determinan la activación del marcapasos así como la excitabilidad inicial [47, 48]. In vivo, no encontramos un efecto del bloqueo DAT periadolescente sobre la activación tónica. La actividad de las neuronas tónicas DAérgicas está controlada en gran medida por la entrada tónica GABAérgica [49]. Por tanto, nuestros hallazgos indican que este control GABAérgico no se altera. Sin embargo, encontramos un mayor número de neuronas VTA DAérgicas activas, así como una mayor actividad de estallido después del bloqueo DAT periadolescente. Ambos parámetros dependen en gran medida del aporte de glutamato y nicotina [50,51,52]. Por lo tanto, nuestros datos in vitro e in vivo juntos indican que el bloqueo de DAT periadolescente hace que las neuronas DAérgicas sean más sensibles a la excitación fásica. Esta interpretación puede explicar la falta de efectos conductuales en la actividad locomotora y la motivación basales. Sin embargo, si más células se activan fácilmente mediante desencadenantes específicos y sus patrones de activación favorecen el estallido, esto puede conducir a un aumento significativo de la liberación DAérgica en respuesta a la entrada excitatoria fásica [53]. Los fenotipos conductuales indican que este aumento de la sensibilidad es específico de las vías DAérgicas y afecta preferentemente a las vías mesolímbicas y mesocorticales sobre la vía nigroestriatal. Aunque no detectamos interacciones estadísticamente significativas al estratificar nuestros datos electrofisiológicos por región del cerebro (VTA versus SNc), los tamaños del efecto en el VTA fueron consistentemente mayores en comparación con el SNc. Esta conclusión también está en línea con el hecho de que la sensibilidad AMPH es un indicador de comportamiento de un sistema VTA DA con respuesta excesiva [54,55,56]. Experimentos futuros que utilicen voltamperometría cíclica in vivo o sensores DA codificados genéticamente evaluarán directamente la actividad de la vía y una mayor capacidad de respuesta (a través de una mayor sensibilidad a la entrada excitadora) in vivo. Es posible que múltiples aspectos presinápticos combinados produzcan efectos netos de liberación de DA prominentes de forma selectiva en vías DAérgicas específicas. Si, por ejemplo, hay más neuronas DAérgicas activas y sus propiedades de activación de ráfagas aumentan (como hemos descubierto), y además, aumenta su capacidad de liberación de DA, estos parámetros podrían sinergizarse para aumentar significativamente la liberación de DA durante comportamientos específicos.

Es una coincidencia reveladora que los comportamientos sensibles al bloqueo DAT P32-41 sean también los que todavía están madurando durante este mismo período. El comportamiento de juego durante la adolescencia forma un comportamiento agonístico en la edad adulta y las interacciones sociales entre pares [1, 57, 58, 59]. La toma de riesgos exploratoria y la motivación durante la adolescencia forman preferencias de riesgo/recompensa basadas en la experiencia de los adultos y conductas impulsivas [60, 61]. Juntos, estos procesos desempeñan un papel fundamental en el establecimiento de conductas adaptativas [57,58,59,60,61,62,63,64], y son necesarios para una transición normal a la edad adulta con una conducta adaptada al entorno social. y contexto ambiental [65, 66]. Esto refleja los principios sensibles del período que destacan fundamentos etológicos. Aunque se ha investigado el papel de la DA en las conductas de los adolescentes [9, 67], el impacto de la conducta y la experiencia durante la adolescencia y los efectos asociados a largo plazo sobre las conductas moduladas por la DA en el adulto no se comprenden bien. En otras palabras, ¿cómo se adaptan los circuitos cerebrales DAérgicos a la retroalimentación basada en el comportamiento y la experiencia? En un elegante estudio que combinó enfoques etológicos y moleculares en el estudio de la maduración de la vía DAérgica, se ha demostrado, por ejemplo, que la poda del receptor D1 mediada por microglía en la NAc es necesaria para los cambios naturales en el comportamiento de juego social masculino durante la adolescencia [68]. Comprender mejor la retroalimentación dinámica del comportamiento en dichos procesos será fundamental para mejorar nuestra comprensión de los períodos sensibles.

La agresión se correlaciona y puede ser el resultado de una disfunción cognitiva y una mayor impulsividad [69,70,71]. La señalización DA modula la impulsividad y la cognición [24, 72, 73]. Además, la respuesta conductual alterada a AMPH después del bloqueo de P32-41 DAT indica que los sustratos neuronales que regulan la memoria de trabajo y el aprendizaje inverso podrían verse afectados [74,75,76]. Sin embargo, no informamos ningún efecto de GBR en la memoria de trabajo ni en el aprendizaje inverso, disociando estos dominios de comportamiento según la sensibilidad del período de desarrollo. Sin embargo, encontramos una mayor impulsividad después de la GBR, lo que respalda una fuerte relación mecanicista con la agresión e incluso señala una ontogenia y etiología compartidas. La agresión puede desencadenarse mediante la estimulación de las neuronas VTA DAérgicas [6]. Para investigar la relación mecanicista entre la agresión y la impulsividad, probamos si la impulsividad también es sensible a la activación DAérgica. De hecho, encontramos que la estimulación optogenética de las neuronas VTA pero no de las neuronas SNc DAérgicas aumenta la impulsividad en la tarea Go-NoGo. Este hallazgo está en línea con el papel del núcleo accumbens en la acción impulsiva [77,78,79], y específicamente con una mayor impulsividad en la tarea de tiempo de reacción en serie de 5 opciones después de la estimulación optogenética del VTA a la vía de la capa del núcleo accumbens [80 ]. Este hallazgo también está en línea con las proyecciones de la DA para el PFC, que continúan creciendo y madurando durante la adolescencia, desempeñando un papel en la acción impulsiva [81,82,83]. Habíamos basado nuestro protocolo de estimulación optogenética en nuestros datos de fotometría de fibra que habían revelado un pico anticipatorio reducido en la actividad VTA DAérgica para las pruebas NoGo correctas. Por lo tanto, habíamos especulado que podemos impulsar decisiones impulsivas estimulando la actividad VTA DAérgica durante la presentación de la palanca. Si bien se confirmó nuestra hipótesis, queremos resaltar que nuestros datos de fotometría de fibra se recopilaron de solo dos ratones. Sólo se puede realizar un análisis más detallado de las actividades endógenas y las propiedades de codificación de las neuronas DAérgicas con un conjunto de datos más grande. Análisis adicionales de las actividades de la vía DAérgica endógena durante el comportamiento y sus roles necesarios y suficientes para los aspectos de la agresión y el control impulsivo nos permitirán comprender mejor cuán estrechamente relacionados están los mecanismos subyacentes de estos comportamientos y cómo podrían abordarse selectivamente los enfoques de tratamiento para disfunciones específicas. ser.

La agresión se puede clasificar conductualmente en agresión reactiva que ocurre impulsivamente en respuesta a una amenaza externa percibida y agresión proactiva que es premeditada, planificada y motivada directamente por un impulso de recompensa apetitiva [84,85,86]. Si bien encontramos fuertes efectos del bloqueo DAT P32-41 sobre la agresión y la impulsividad, no encontramos efectos sobre la motivación según lo evaluado por la tarea de proporción progresiva. Este hallazgo indica que el período sensible P32-41 puede ser específico para la agresión reactiva sin afectar los aspectos apetitivos de la agresión, aislando potencialmente el comportamiento relacionado con la respuesta al estrés. Alternativamente, los efectos sobre las vías de recompensa DAérgicas podrían ser demasiado sutiles para afectar el rendimiento de la proporción progresiva, pero pueden desenmascararse en el contexto de la agresión. Esta hipótesis se puede probar directamente evaluando el impacto del bloqueo DAT P32-41 en el impulso apetitivo de comportamiento agresivo.

Nuestros hallazgos también concuerdan con la vulnerabilidad humana a la impulsividad y la agresión conferidas por polimorfismos genéticos funcionales que actúan durante el desarrollo [3]. Nuestros datos también indican que el factor ambiental específico "exposición a las drogas" podría alterar el riesgo de agresión patológica, impulsividad y potencialmente trastorno por uso de sustancias. Los fármacos que se dirigen a los sistemas DA se prescriben habitualmente durante la adolescencia para los trastornos por déficit de atención [87,88,89]. También es frecuente el uso de medicamentos estimulantes sin receta, principalmente para uso recreativo o para mejorar el rendimiento en la escuela secundaria o la universidad [90,91,92]. Si bien estos medicamentos generalmente se consideran seguros y sin efectos secundarios graves, no se comprenden completamente sus consecuencias a largo plazo. Nuestros experimentos con ratones pueden proporcionar información sobre las consecuencias de la exposición transitoria a estimulantes durante la adolescencia temprana en humanos. Sin embargo, es importante señalar que nuestros experimentos se realizaron en animales de tipo salvaje y no en animales que muestran fenotipos parecidos a la sintomatología del TDAH. Por lo tanto, no podemos traducir directamente nuestros hallazgos al uso clínicamente apropiado de psicoestimulantes, pero quizás más aún al uso recreativo crónico o a la prescripción inadecuada (prescripción excesiva). En un estado de enfermedad que resulta de una hipofunción del sistema de dopamina, la exposición transitoria a psicoestimulantes durante la adolescencia podría ser potencialmente correctiva, pero esta hipótesis necesita ser probada experimentalmente. Fundamentalmente, sostenemos que es necesaria una comprensión de la biología subyacente para poder realizar una evaluación clara de riesgo/beneficio de la exposición a drogas recreativas o terapéuticas antes de la edad adulta.

En resumen, los déficits en el control de los impulsos y el aumento de la agresión son síntomas destacados de trastornos mentales como los trastornos por déficit de atención, la esquizofrenia, el trastorno bipolar y los trastornos por uso de sustancias. Nuestros datos amplían el conocimiento de los períodos sensibles que determinan la trayectoria de desarrollo de las vías neuronales que subyacen al comportamiento impulsivo y agresivo. Esta comprensión es un paso necesario para mejorar los enfoques de diagnóstico, prevención y tratamiento de conductas patológicas y desadaptativas.

Se criaron ratones (129SvEv/Tac) en Columbia Psychiatry, Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York. Sólo se utilizaron ratones macho para examinar el comportamiento agresivo y la respuesta a las anfetaminas. Se utilizaron ratones machos y hembras para evaluar el comportamiento operante, la memoria de trabajo y la electrofisiología. No se detectaron interacciones entre el sexo y otras variables independientes y, como consecuencia, los datos se colapsaron por sexo. El comportamiento, la electrofisiología de corte y la electrofisiología in vivo se realizaron como se describió anteriormente [6, 32, 93, 94] y como se detalla en el Material complementario. Las pruebas con animales se realizaron de acuerdo con los Principios de cuidado de animales de laboratorio, las pautas del Instituto Nacional de Salud (NIH) y las pautas del comité institucional de animales.

Para la optogenética, los implantes de fibra óptica se prepararon utilizando férulas de circonio de 1,25 mm (Precision Fiber Products) con una fibra óptica de 200 µm (ThorLabs). A los 3 meses de edad se colocaron implantes de fibra óptica dirigidos al VTA (anterior/posterior (AP) −3,5 mm, medial/lateral (ML) −0,5 mm y dorsal/ventral (DV) −3,5 mm) y SNc ( AP −3,5, ML −1,5, DV −5,5). Todas las coordenadas hacen referencia a Bregma (AP y ML) y a la superficie del cerebro (DV). Se permitió que los ratones se recuperaran durante al menos 2 semanas después de la cirugía.

Para la fotometría de fibra, se inyectaron estereotáxicamente ratones DatIRESCre en el VTA ((AP) −3,5 mm, (ML) −0,5 mm y (DV) −3,5 m) con un virus GCaMP6 (AAV1.Syn.Flex.GCaMP6s.WPRE. SV40) y se implantó con un cable de conexión de fibra óptica de 400 µm de metal con punta plana de 2,5 mm (MFC_400/430-0.48_5mm_MF2.5_FLT, Doric Lenses Inc.). Esperamos al menos 6 semanas antes de la grabación para permitir la expresión viral. Para el registro, utilizamos fotometría de fibra de longitud de onda de excitación dual y corregimos el canal (470 nm) con un punto de referencia de autofluorescencia tisular cerca de su punto isosbéstico (405 nm) (Thorlabs Inc.). Utilizamos el software Synapse (TDT) para adquirir los datos. La actividad DAérgica se registró durante la tarea Ir/No-Go y un disparador TTL (Med Associates Inc., St Albans, VT) permitió la alineación de las contingencias de palanca de la tarea operante con la actividad cerebral DAérgica. Los datos se analizaron con scripts MATLAB personalizados (consulte el Material complementario para obtener más detalles).

Después de completar los experimentos, los animales con implantes intactos fueron perfundidos transcardialmente con NaCl al 0,9% y PFA al 4%, y los cerebros se seccionaron y se comprobó la colocación de las fibras anatómicas (Figura complementaria 7). La validación de ubicación faltante se debió a deserción.

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software Prism GraphPad versión 9.3.1, LLC. Los análisis estadísticos de los efectos principales y las interacciones se realizaron mediante la prueba t, ANOVA y ANOVA de medidas repetidas como se indica. Las pruebas post hoc se realizaron utilizando el análisis post hoc de Sidak o el LSD de Fisher sin corregir, según se indica. El criterio de significación para todos los análisis fue *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001. Los datos se informan como media ± SEM.

Knudsen EI. Períodos sensibles en el desarrollo del cerebro y del comportamiento. J. Cogn Neurosci. 2004;16:1412–25.

Artículo PubMed Google Scholar

Steinberg L. Maduración puberal y distancia entre padres y adolescentes: una perspectiva evolutiva. 1989. https://psycnet.apa.org/record/1989-97743-003.

Suri D, Teixeira CM, Cagliostro MKC, Mahadevia D, Ansorge MS. Períodos de desarrollo sensibles a las monoaminas que afectan los comportamientos emocionales y cognitivos de los adultos. Neuropsicofarmacología. 2015;40:88–112.

Artículo PubMed Google Scholar

Mejía JM, Ervin FR, Baker GB, Palmour RM. La inhibición de la monoaminooxidasa durante el desarrollo del cerebro induce un comportamiento patológico agresivo en ratones. Biopsiquiatría. 2002;52:811–21.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Casos O, Seif I, Grimsby J, Gaspar P, Chen K, Pournin S, et al. Comportamiento agresivo y cantidades alteradas de serotonina y norepinefrina cerebral en ratones que carecen de MAOA. Ciencia. 1995;268:1763–6. https://doi.org/10.1126/science.7792602.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yu Q, Teixeira CM, Mahadevia D, Huang Y, Balsam D, Mann JJ, et al. La señalización de dopamina y serotonina durante dos períodos sensibles de desarrollo impacta de manera diferente los comportamientos agresivos y afectivos de los adultos en ratones. Psiquiatría Mol. 2014;19:688–98.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Buckholtz JW, Meyer-Lindenberg A. MAOA y la arquitectura neurogenética de la agresión humana. Tendencias Neurociencias. 2008;31:120–9.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Brunner H, Nelen M, Breakefield X, Ropers H, van Oost B. Comportamiento anormal asociado con una mutación puntual en el gen estructural de la monoaminooxidasa A. Ciencia. 1993;262:578–80. https://doi.org/10.1126/science.8211186.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Wahlstrom D, Collins P, White T, Luciana M. Cambios en el desarrollo de la neurotransmisión de dopamina en la adolescencia: implicaciones conductuales y problemas en la evaluación. Cerebro Cogn. 2010;72:146–59.

Artículo PubMed Google Scholar

Wahlstrom D, White T, Luciana M. Evidencia neuroconductual de cambios en la actividad del sistema de dopamina durante la adolescencia. Neurosci Biobehav Rev. 2010;34:631–48.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Hughes RN, Bakhurin KI, Petter EA, Watson GDR, Kim N, Friedman AD, et al. Las neuronas dopaminérgicas tegmentales ventrales controlan el vector de impulso durante la conducta motivada. Curr Biol. 2020;30:2681–94.e5.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hammerslag LR, Waldman AJ, Gulley JM. Efectos de la exposición a anfetaminas en la adolescencia o la edad adulta temprana sobre el control inhibitorio en ratas adultas machos y hembras. Comportamiento Res. Cerebral. 2014;263:22–33.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogénesis de la sensibilización conductual y preferencia de lugar condicionada inducida por psicoestimulantes en roedores de laboratorio. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27:163–78.

Artículo PubMed Google Scholar

Walker DM, Bell MR, Flores C, Gulley JM, Willing J, Paul MJ. Adolescencia y recompensa: dar sentido a los cambios neuronales y de comportamiento en medio del caos. J Neurosci. 2017;37:10855–66.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Reynolds LM, Flores C. Desarrollo de dopamina en adolescentes. En: Martin CR, Preedy VR, Rajendram R, Eds. Diagnóstico, manejo y modelización de trastornos del neurodesarrollo. Londres: Academic Press, 2021. p. 295–304. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-817988-8.00026-9.

Caballero A, Granberg R, Tseng KY. Mecanismos que contribuyen a la maduración de la corteza prefrontal durante la adolescencia. Neurosci Biobehav Rev. 2016;70:4–12.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Siever LJ. Neurobiología de la agresión y la violencia. Soy J Psiquiatría. 2008;165:429–42.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, et al. Interrogatorio optogenético de la modulación dopaminérgica de las múltiples fases del comportamiento de búsqueda de recompensa. J Neurosci. 2011;31:10829–35.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Izquierdo A, Brigman JL, Radke AK, Rudebeck PH, Holmes A. La base neuronal del aprendizaje inverso: una perspectiva actualizada. Neurociencia. 2017;345:12–26.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Yu C, Zhang J, Zuo X, Lian Q, Tu X, Lou C. Correlaciones de impulsividad y conductas agresivas entre adolescentes en Shanghai, China, utilizando un modelo bioecológico: datos transversales del Estudio Global de Adolescentes Tempranos. Abierto BMJ. 2021;11:e043785. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-043785.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Asaoka Y, Won M, Morita T, Ishikawa E, Goto Y. Nivel comparable de agresión entre pacientes con adicción conductual y sujetos sanos. Psiquiatría transl. 2021;11:375.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nautiyal KM, Wall MM, Wang S, Magalong VM, Ahmari SE, Balsam PD, et al. Los enfoques genéticos y de modelado revelan distintos componentes del comportamiento impulsivo. Neuropsicofarmacología. 2017;42:1182–91.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang Q, Chen C, Cai Y, Li S, Zhao X, Zheng L, et al. Sustratos neuronales disociados que subyacen a la elección impulsiva y a la acción impulsiva. Neuroimagen. 2016;134:540–9.

Artículo PubMed Google Scholar

Bari A, Robbins TW. Inhibición e impulsividad: bases conductuales y neuronales del control de la respuesta. Prog. Neurobiol. 2013;108:44–79.

Artículo PubMed Google Scholar

McDonald MP, Wong R, Goldstein G, Weintraub B, Cheng SY, Crawley JN. Hiperactividad y déficit de aprendizaje en ratones transgénicos que portan un gen del receptor β1 de la hormona tiroidea mutante humana. Aprende memoria. 1998;5:289–301.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Niv Y, Joel D, Dayan P. Una perspectiva normativa sobre la motivación. Tendencias Cogn Sci. 2006;10:375–81.

Artículo PubMed Google Scholar

Schultz W, Dayan P, Montague PR. Un sustrato neural de la predicción y la recompensa. Ciencia. 1997;275:1593–9.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Bayer HM, Glimcher PW. Las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo codifican una señal de error de predicción de recompensa cuantitativa. Neurona. 2005;47:129–41.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Flagel SB, Clark JJ, Robinson TE, Mayo L, Czuj A, Willuhn I, et al. Un papel selectivo de la dopamina en el aprendizaje estímulo-recompensa. Naturaleza. 2010;469:53–7.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Syed TJCE, Grima LL, Magill PJ, Bogacz R, Brown P, Walton ME. El inicio de la acción da forma a la codificación de dopamina mesolímbica de recompensas futuras. Nat Neurosci. 2016;19:34–6.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Cunha C, Smiley JF, Chuhma N, Shah R, Bleiwas C, Menezes EC, et al. La interferencia perinatal con el sistema serotoninérgico afecta la función VTA en el adulto a través de la cotransmisión de glutamato. Psiquiatría Mol. 2020. https://doi.org/10.1038/s41380-020-0763-z.

[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] Mahadevia D, Saha R, Manganaro A, Chuhma N, Ziolkowski-Blake A, Morgan AA, et al. La dopamina promueve la agresión en ratones a través del área tegmental ventral hasta las proyecciones del tabique lateral. Comuna Nacional. 2021;12:6

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jing MY, Han X, Zhao TY, Wang ZY, Lu GY, Wu N, et al. Reexamen del papel de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral en la actividad motora y el refuerzo mediante manipulación quimiogenética y optogenética en ratones. Enfermedad cerebral metabólica. 2019;34:1421–30.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Burns RS, Chiueh CC, Markey SP, Ebert MH, Jacobowitz DM, Kopin IJ. Un modelo de parkinsonismo en primates: destrucción selectiva de neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de la sustancia negra por N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos. 1983;80:4546–50.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mirenowicz J, Schultz W. Activación preferencial de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo mediante estímulos apetitivos más que aversivos. Naturaleza. 1996;379:449–51.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Jin X, Costa RM. Las señales de inicio/parada surgen en los circuitos nigroestriatales durante el aprendizaje de secuencias. Naturaleza. 2010;466:457–62.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ruido EL, Thomas WE. Ontogenia de la función dopaminérgica en el tegmento del mesencéfalo, el cuerpo estriado y la corteza frontal de la rata. Res. cerebral. 1988;469:241–52.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Lanza LP. El cerebro adolescente y las manifestaciones conductuales relacionadas con la edad. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24:417–63.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Kalsbeek A, Voorn P, Buijs RM, Pool CW, Uylings HB. Desarrollo de la inervación dopaminérgica en la corteza prefrontal de la rata. J Comp Neurol. 1988;269:58–72.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Moll GH, Mehnert C, Wicker M, Bock N, Rothenberger A, Rüther E, et al. Cambios asociados con la edad en las densidades de los transportadores presinápticos de monoaminas en diferentes regiones del cerebro de la rata desde la vida juvenil temprana hasta la edad adulta tardía. Brain Res Desarrollo Brain Res. 2000;119:251–7.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC Jr. Evidencia de poda del receptor de dopamina entre la adolescencia y la edad adulta en el cuerpo estriado pero no en el núcleo accumbens. Brain Res Desarrollo Brain Res. 1995;89:167–72.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Lidow MS, Rakic ​​P. Programación de la expresión del receptor de neurotransmisores monoaminérgicos en la neocorteza de primates durante el desarrollo posnatal. Corteza cerebral. 1992;2:401–16.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Tarazi FI, Baldessarini RJ. Desarrollo posnatal comparativo de los receptores de dopamina D (1), D (2) y D (4) en el prosencéfalo de rata. Int J Dev Neurosci. 2000;18:29–37.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

McCutcheon JE, Marinelli M. La edad importa. Eur J Neurosci. 2009;29:997–1014.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Stamford JA. Desarrollo y envejecimiento del sistema de dopamina nigroestriatal de rata estudiado con voltamperometría cíclica rápida. J Neuroquímica. 1989;52:1582–9.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Reynolds LM, Yetnikoff L, Pokinko M, Wodzinski M, Epelbaum JG, Lambert LC, et al. La adolescencia temprana es un período crítico para la maduración del comportamiento inhibidor. Corteza cerebral. 2019;29:3676–86.

Artículo PubMed Google Scholar

Putzier I, Kullmann PHM, Horn JP, Levitan ES. Las respuestas de las neuronas dopaminérgicas dependen exponencialmente del intervalo del marcapasos. J Neurofisiol. 2009;101:926–33.

Artículo PubMed Google Scholar

Khaliq ZM, Bean BP. Marcapasos en neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral: impulso despolarizante desde el fondo y conductancias de sodio dependientes de voltaje. J Neurosci. 2010;30:7401–13.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tossell K, Dodhia RA, Galet B, Tkachuk O, Ungless MA. La inhibición tónica GABAérgica, a través de los receptores GABAA que contienen subunidades αβƐ, regula la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral. Eur J Neurosci. 2021;53:1722–37.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mao D, Gallagher K, McGehee DS. Potenciación de la nicotina de las entradas excitadoras a las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral. J Neurosci. 2011;31:6710–20.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Overton PG, Clark D. Explosión de disparo en neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25:312–34.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Johnson SW, Seutin V, Norte RA. Disparo explosivo en neuronas de dopamina inducido por N-metil-D-aspartato: papel de la bomba de sodio electrogénica. Ciencia. 1992;258:665–7.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Lohani S, Martig AK, Underhill SM, DeFrancesco A, Roberts MJ, Rinaman L, et al. La activación explosiva de las neuronas dopaminérgicas produce una disponibilidad prolongada posterior a la explosión de dopamina liberada activamente. Neuropsicofarmacología. 2018;43:2083–92. https://doi.org/10.1038/s41386-018-0088-7.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Moore H, Rose HJ, Grace AA. El estrés crónico por frío reduce la actividad espontánea de las neuronas dopaminérgicas tegmentales ventrales. Neuropsicofarmacología. 2001;24:410–9.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Chang CH, Grace AA. Los receptores β-noradrenérgicos de la amígdala modulan la regulación negativa retardada de la actividad de la dopamina después de la restricción. J Neurosci. 2013;33:1441–50.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zimmerman EC, Grace AA. El núcleo reunido del tálamo de la línea media controla la modulación prefrontal-hipocampal de la actividad de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral. J Neurosci. 2016;36:8977–84.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Terranova ML, Laviola G, de Acetis L, Alleva E. Una descripción de la ontogenia del comportamiento agonístico del ratón. J Comp Psicología. 1998;112:3–12.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Manduca A, Servadio M, Damsteegt R, Campolongo P, Vanderschuren LJ, Trezza V. La neurotransmisión dopaminérgica en el núcleo accumbens modula el comportamiento de juego social en ratas. Neuropsicofarmacología. 2016;41:2215–23.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Panksepp J. La ontogenia del juego en ratas. Dev Psicobiol. 1981;14:327–32.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Urošević S, Collins P, Muetzel R, Lim K, Luciana M. Cambios longitudinales en la sensibilidad del sistema de enfoque conductual y las estructuras cerebrales involucradas en el procesamiento de recompensas durante la adolescencia. Psicólogo de desarrollo. 2012;48:1488–500.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Doremus-Fitzwater TL, Lanza LP. Centramiento en la recompensa y aversiones atenuadas: un fenotipo adolescente que surge de estudios en animales de laboratorio. Neurosci Biobehav Rev. 2016;70:121–34.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Smith LK, Campo EF, Forgie ML, Pellis SM. Dominancia y cambios relacionados con la edad en el juego de pelea de ratas macho intactas y castradas después del destete (Rattus norvegicus). Comportamiento agresivo. 1996;22:215–26.

3.0.CO;2-L" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F%28SICI%291098-2337%281996%2922%3A3%3C215%3A%3AAID-AB6%3E3.0.CO%3B2-L" aria-label="Article reference 62" data-doi="10.1002/(SICI)1098-2337(1996)22:33.0.CO;2-L">Artículo de Google Scholar

Anderson ER, Bell NJ, Fischer JL, Munsch J, Peek CW, Sorell GT. Aplicar una perspectiva de toma de riesgos. En: Bell Nueva Jersey, Bell RW Eds. Asunción de riesgos por parte de los adolescentes. Newbury Park, CA: Publicaciones Sage; 1993. 165–85.

Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Elevada búsqueda de novedades y sensibilización peculiar a la d-anfetamina en ratones periadolescentes en comparación con ratones adultos. Neurociencias del comportamiento. 1998;112:1152–66.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Burton CL, Fletcher PJ. Diferencias de edad y sexo en la acción impulsiva en ratas: el papel de la dopamina y el glutamato. Comportamiento Res. Cerebral. 2012;230:21–33.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Doremus-Fitzwater TL, Lanza LP. Sensibilización incentivada por anfetaminas del comportamiento de seguimiento de señales en ratas hembras adolescentes y adultas. Neurociencias del comportamiento. 2011;125:661–7.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fuhrmann D, Knoll LJ, Blakemore SJ. La adolescencia como período sensible del desarrollo cerebral. Tendencias Cogn Sci. 2015;19:558–66.

Artículo PubMed Google Scholar

Kopec AM, Smith CJ, Ayre NR, Sweat SC, Bilbo SD. La eliminación del receptor de dopamina microglial define el desarrollo del núcleo accumbens específico del sexo y el comportamiento social en ratas adolescentes. Comuna Nacional. 2018;9:3769.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Nelson RJ, Trainor BC. Mecanismos neuronales de agresión. Nat Rev Neurosci. 2007;8:536–46.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Heinz AJ, Beck A, Meyer-Lindenberg A, Sterzer P, Heinz A. Mecanismos cognitivos y neurobiológicos de la agresión relacionada con el alcohol. Nat Rev Neurosci. 2011;12:400–13.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Coccaro EF, Sripada CS, Yanowitch RN, Phan KL. Función corticolímbica en la conducta agresiva impulsiva. Biopsiquiatría. 2011;69:1153–9.

Artículo PubMed Google Scholar

El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR. Información sobre el papel de los sistemas receptores de dopamina en el aprendizaje y la memoria. Rev Neurosci. 2007;18:37–66.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Keiflin R, Janak PH. Errores de predicción de dopamina en el aprendizaje de recompensas y la adicción: de la teoría a los circuitos neuronales. Neurona. 2015;88:247–63.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Garrett DD, Nagel IE, Preuschhof C, Burzynska AZ, Marchner J, Wiegert S, et al. La anfetamina modula la variabilidad de las señales cerebrales y la memoria de trabajo en adultos jóvenes y mayores. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos. 2015;112:7593–8.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lapish CC, Balaguer-Ballester E, Seamans JK, Phillips AG, Durstewitz D. La anfetamina ejerce cambios dependientes de la dosis en la dinámica del atractor de la corteza prefrontal durante la memoria de trabajo. J Neurosci. 2015;35:10172–87. https://doi.org/10.1523/jneurosci.2421-14.2015.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Weiner I, Feldon J. Cambios de inversión y no inversión bajo anfetamina. Psicofarmacología. 1986;89:355–9.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Sesia T, Bulthuis V, Tan S, Lim LW, Vlamings R, Blokland A, et al. La estimulación cerebral profunda de la capa del núcleo accumbens aumenta el comportamiento impulsivo y los niveles tisulares de dopamina y serotonina. Exp Neurol. 2010;225:302–9.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Pattij T, Janssen MCW, Vanderschuren LJMJ, Schoffelmeer ANM, van Gaalen MM. Participación de los receptores de dopamina D1 y D2 en el núcleo y la capa del núcleo accumbens en el control de la respuesta inhibidora. Psicofarmacología. 2007;191:587–98.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Golden SA, Jin M, Heins C, Venniro M, Michaelides M, Shaham Y. Las neuronas que expresan Drd1 del núcleo accumbens controlan la autoadministración de la agresión y la búsqueda de agresión en ratones. J Neurosci. 2019;39:2482–96.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Flores-Dourojeanni JP, van Rijt C, van den Munkhof MH, Boekhoudt L, Luijendijk MCM, Vanderschuren LJMJ y otros Funciones temporalmente específicas de las proyecciones del área tegmental ventral al núcleo accumbens y la corteza prefrontal en la atención y el control de los impulsos. J Neurosci. 2021;41:4293–304.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li B, Nguyen TP, Ma C, Dan Y. Inhibición de la acción impulsiva mediante neuronas piramidales prefrontales definidas por proyección. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos. 2020;117:17278–87.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Friedman NP, Robbins TW. El papel de la corteza prefrontal en el control cognitivo y la función ejecutiva. Neuropsicofarmacología. 2022;47:72–89.

Artículo PubMed Google Scholar

Reynolds LM, Pokinko M, Torres-Berrío A, Cuesta S, Lambert LC, Del Cid Pellitero E, et al. Los receptores DCC impulsan la maduración de la corteza prefrontal al determinar la dirección del axón de dopamina en la adolescencia. Biopsiquiatría. 2018;83:181–92.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Barratt ES, Felthous AR. Agresión impulsiva versus premeditada: implicaciones para las decisiones mens rea. Ley de ciencias del comportamiento. 2003;21:619–30.

Artículo PubMed Google Scholar

Gollan JK, Lee R, Coccaro EF. Psicopatología del desarrollo y neurobiología de la agresión. Desarrollador Psicopatológico. 2005;17:1151–71.

Artículo PubMed Google Scholar

Meloy J.R. Bases empíricas y aplicación forense de la violencia afectiva y depredadora. Psiquiatría de Aust NZJ. 2006;40:539–47.

Artículo PubMed Google Scholar

Lipari RN, Park-Lee E. Indicadores clave de uso de sustancias y salud mental en los Estados Unidos: resultados de la Encuesta Nacional sobre Uso de Drogas y Salud de 2018. Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias; 2019.

Briars L, Todd T. Una revisión del tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. J Pediatr Pharmacol Ther. 2016;21:192–206.

PubMed PubMed Central Google Académico

Wilens TE, Spencer TJ. Comprender el trastorno por déficit de atención/hiperactividad desde la niñez hasta la edad adulta. Medicina de posgrado. 2010;122:97–109. https://doi.org/10.3810/pgm.2010.09.2206.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Lakhan SE, Kirchgessner A. Estimulantes recetados en personas con y sin trastorno por déficit de atención con hiperactividad: uso indebido, impacto cognitivo y efectos adversos. Comportamiento cerebral. 2012;2:661–77.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Schifano F, Napoletano F, Chiappini S, Guirguis A, Corkery JM, Bonaccorso S, et al. Sustancias psicoactivas nuevas/emergentes y consecuencias psicopatológicas asociadas—Corrigéndum. Psicología Médica. 2021;51:43–43. https://doi.org/10.1017/s003329171900254x.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Faraone SV, Rostain AL, Montano CB, Mason O, Antshel KM, Newcorn JH. Revisión sistemática: uso no médico de estimulantes recetados: factores de riesgo, resultados y estrategias de reducción del riesgo. J Am Acad Psiquiatría Infantil y Adolescente. 2020;59:100–12.

Artículo PubMed Google Scholar

Demireva EY, Suri D, Morelli E, Mahadevia D, Chuhma N, Teixeira CM, et al. El bloqueo del receptor 5-HT2C revierte la disfunción de los ganglios basales asociada a los ISRS y potencia la eficacia terapéutica. Psiquiatría Mol. 2020;25:3304–21.

Artículo PubMed Google Scholar

Morelli E, Moore H, Rebello TJ, Gray N, Steele K, Esposito E, et al. El bloqueo crónico del transportador 5-HT reduce la señalización de DA para provocar disfunción de los ganglios basales. J Neurosci. 2011;31:15742–50.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Descargar referencias

Nos gustaría agradecer a los miembros del laboratorio Ansorge y al laboratorio Kellendonk por las discusiones metodológicas y conceptuales, a Yejin Bae por la asistencia técnica con el comportamiento optogenético y a Osman Chohan por revisar críticamente la electrofisiología in vivo. Este trabajo ha sido apoyado por el Instituto Nacional de Salud Mental (por R01 MH099118 a MSA, R01 MH068073 a PB), el Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (R01 DA038966 a SR) y el Instituto Sackler de Psicobiología del Desarrollo (MSA).

Estos autores contribuyeron igualmente: Deepika Suri, Giulia Zanni, Darshini Mahadevia.

Departamento de Psiquiatría, Universidad de Columbia, Nueva York, NY, 10032, EE. UU.

Deepika Suri, Giulia Zanni, Darshini Mahadevia, Nao Chuhma, Rinki Saha, Stephen Spivack, Nicolò Pini, Gregory S. Stevens, Eleanor H. Simpson, Peter Balsam, Stephen Rayport y Mark S. Ansorge

Departamento de Neurociencia del Desarrollo, Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York, Nueva York, NY, 10032, EE. UU.

Deepika Suri, Giulia Zanni, Darshini Mahadevia, Rinki Saha, Stephen Spivack, Nicolò Pini, Gregory S. Stevens, Annette Ziolkowski-Blake, Eleanor H. Simpson, Peter Balsam y Mark S. Ansorge

Departamento de Terapéutica Molecular, Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York, Nueva York, NY, 10032, EE. UU.

Nao Chuhma y Stephen Rayport

Departamento de Neurociencia y Comportamiento, Barnard College, Universidad de Columbia, Nueva York, NY, 10032, EE. UU.

Pedro Bálsamo

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

DS, GZ, DM y SS realizaron todos los experimentos de comportamiento, NC realizó experimentos electrofisiológicos, AZ ayudó con el comportamiento y la histología, SS, NP y GSS ayudaron con el análisis de datos. SR supervisó los experimentos electrofisiológicos, EHS y PB ayudaron con el diseño del estudio y la interpretación de los datos, MSA supervisó el estudio. DS, GZ, DM, NC, GSS, SR y MSA escribieron el manuscrito. DS, GZ y DM contribuyeron por igual y tienen derecho a incluir su nombre en primer lugar en su CV. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión enviada.

Correspondencia a Mark S. Ansorge.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al autor(es) original(es) y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Suri, D., Zanni, G., Mahadevia, D. et al. El bloqueo del transportador de dopamina durante la adolescencia aumenta la función de la dopamina, la impulsividad y la agresión en los adultos. Psiquiatría Mol (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02194-w

Descargar cita

Recibido: 16 de enero de 2022

Revisado: 11 de julio de 2023

Aceptado: 17 de julio de 2023

Publicado: 02 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02194-w

Cualquier persona con la que compartas el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, actualmente no hay un enlace para compartir disponible para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenidos Springer Nature SharedIt